Der Spieler übernimmt in 50 Cent: Blood on the Sand die Rolle des prominenten 50 Cent. Zusammen mit anderen Mitgliedern der "G-Unit" kämpft er sich durch zwei vom Krieg erschütterte Länder, um eine ausstehende Zahlung von einem Verbrecher-Boss einzutreiben. Das „Hit&Run“-Gameplay aus 3rd-Person-Perspektive wird durch exklusive Tracks von 50 Cent und der G-Unit untermalt. Darüber hinaus bietet 50 Cent: Blood on the Sand einen kooperativen Online-Modus.
